مکاناهی که متولد شهر کوچک یووالدی در تگزاس است، حاضر نشد حرفه خانوادگی یعنی تامین خطوط لوله نفت را دنبال کند و در عوض به دانشگاه تگزاس رفت تا در رشته رادیو، تلویزیون و فیلم تحصیل کند.
هرچند خیلی‌ها بیش از همه او را با بازی در نقش اصلی فیلم‌هایی مانند «برنامه‌ریز عروسی»، «چگونه یک نفر را در ۱۰ روز از دست بدهیم»، «ناکامی در پرتاپ» و «طلای احمق‌ها» به یاد می‌آورند، اما او عملا کار در دنیای سینما را سال ۱۹۹۳ با بازی در فیلم مستقل و کالت «گیج و منگ» به کارگردانی ریچارد لینکلیتر آغاز کرد.
متیو مکاناهی برای بازی در فیلم «باشگاه خریداران دالاس» حدود ۱۸ کیلو وزن کم کرد
او در این فیلم که داستان آن در دهه ۱۹۷۰ در یک دبیرستان روی می‌دهد نقش جوانی سرگردان و بی‌هدف به نام دیوید وودرسن را بازی کرد. «خب، خب، خب!»، تکیه کلام معروف مکاناهی از همین فیلم می‌آید.
بازی در فیلم «گیج و منگ» باعث شد او در فیلم‌هایی مانند «کشتار با اره برقی در تگزاس: نسل بعد» و کمدی درام جاده‌ای «پسران در کنار» نقش‌هایی کوتاه بازی کند، اما بعد با بزرگ‌ترین فرصت کاری روبرو شد و در ۱۹۹۶ در فیلم «زمانی برای کشتن» به کارگردانی جوئل شوماخر که با اقتباس از رمان جان گریشام ساخته شد، نقش یک وکیل را بازی کرد.
حضور در این نقش کاری کرد که عکس مکاناهی روی جلد مجله ونیتی فیر چاپ شود. او همان سال در وسترن «تک‌ستاره» به کارگردانی جان سیلز که داستان آن در تگزاس روی می‌دهد، در نقش یک کلانتر افسانه‌ای ظاهر شد. مکاناهی برای بازی در این فیلم مورد تحسین قرار گرفت.
او یک سال بعد در درام «آمیستاد» ساخته استیون اسپیلبرگ که داستانی درباره برده‌داری است، نقش اصلی را بازی کرد.
مکاناهی موقعیتی پیدا کرد که به نظر می‌رسید تصاویر نیمه برهنه‌اش دیگر از روی جلد مجلات پایین نمی‌آید، اما پس از استقبال نه چندان گرم از «پسران نیوتن» لینکلیتر در ۱۹۹۸ و «اد تی‌وی» ران هوارد در ۱۹۹۹ – که مکاناهی در هر دو فیلم نقش اصلی را ایفاء کرد – شرایط او به تدریج تغییر کرد.
او سال ۲۰۰۱ در کمدی رمانتیک «برنامه‌ریز عروسی» با جنیفر لوپز همبازی شد و بعد در «چگونه یک نفر را در ۱۰ روز از دست بدهیم» (۲۰۰۳) مقابل کیت هادسن مقابل دوربین رفت.
مکاناهی در ۲۰۰۶ با سارا جسیکا پارکر در فیلم «ناکامی در پرتاپ» مقابل دوربین رفت. او در ۲۰۰۸ بار دیگر و این بار در «طلای احمق‌ها» با هادسن همبازی شد و سپس در ۲۰۰۹ با جنیفر گارنر در «اشباح دوست دختران گذشته» بازی کرد.
مکاناهی با وجود این همه کمدی رمانتیک، گاهی هم سراغ نقش‌های درام می‌رفت. نمونه آن دو فیلم «صحرا» با بازی پنه‌لوپه کروز و « Two for the Money» با بازی آل پاچینو بود که هر دو فیلم سال ۲۰۰۵ اکران شدند.
با این حال، به نظر می‌رسید نام مکاناهی با ژانر کمدی رمانتیک گره خورده است. او پول زیادی برای بازی در این فیلم‌ها به دست آورده بود، اما ناگهان در حرکتی بسیار مهم تصمیم گرفت بعد از این در انتخاب نقش‌ها بیشتر دقت کند.
مکاناهی سال ۲۰۱۱ با بازی در تریلر جناییِ تحسین‌شده «وکیل لینکلن‌سوار» نشانه‌هایی از این تغییر را به نمایش گذاشت. او بلافاصله در فیلم «برنی» بار دیگر با لینکلیتر همکار شد.
بازی او در نقش اصلی فیلم «جو قاتل» ساخته ویلیام فریدکین کارگردان «جن‌گیر» با تحسین بسیار روبرو شد، همین طور بازی در دو فیلم «گزارشگر» و «ماد». از این جا بود که واژه «مکانسانس» (ترکیب مکاناهی و رنسانس) فراگیر شد. جالب اینکه این واژه را خود مکاناهی سال ۲۰۱۲ به شوخی در یک مصاحبه به کار برد.
سال ۲۰۱۲ بازی در کمدی «مایک جادویی» به کارگردانی استیون سودربرگ ثابت کرد مکاناهی آن‌قدر اعتماد به نفس دارد که همچنان در نقش‌های سبک‌تر ظاهر شود. از قضا این نقش دو سال پیش جایزه اسپریت بهترین بازیگر مرد نقش مکمل را برای او به همراه داشت.
مکاناهی پس از «مایک جادویی» در «باشگاه خریداران دالاس» بازی کرد. او برای بازی در نقش ران وودروف، مرد تگزاسی مبتلا به ایدز، ۴۰ پوند (حدود ۱۸ کیلو) وزن کم کرد. مکاناهی به قدری لاغر شده بود که ژان-مارک والی کارگردان فیلم فکر کرد او عقلش را از دست داده است.
به اعتقاد کارگردان «باشگاه خریداران دالاس»، ۳۰ پوند کاهش کافی بود، اما مکاناهی اصرار داشت این میزان کاهش وزن هم از نظر هنری و هم از نظر روانی ضروری است. در نهایت این نقش اولین نامزدی اسکار و در ادامه اولین جایزه اسکار کارنامه مکاناهی را پس از حدود ۲۰ سال فعالیت به همراه آورد.
مکاناهی سال گذشته در کنار «باشگاه خریداران دالاس» در فیلم «گرگ وال استریت» مارتین اسکورسیزی نیز مقابل لئوناردو دی‌کاپریو حضوری کوتاه، اما بسیار قابل تحسین داشت.
او اخیرا در سریال موفق «کارآگاه واقعی» تولید شبکه اچ‌بی‌او به نقش یک کارآگاه نامتعارف، بار دیگر درخشان ظاهر شد و امسال هم فیلم «بین ستاره‌ای» به کارگردانی کریستوفر نولان را روی پرده خواهد داشت.
استقبالی که در دو سه سال اخیر از نقش‌آفرینی‌های مکاناهی شده شده ثابت می‌کند تصمیم او برای تغییر مسیر کاری بسیار درست بوده است.
